经过李元提，王志志，李建峰，陈轩逸，廖显华和林家春
1、中山医科大学医学院，台湾台中40201;
2、台湾中山医科大学附属医院内科感染科40201,
3、台湾中山医科大学附属医院消化内科肝病科, 台中 40201,
4、台湾中山医科大学附属医院外科及重症监护室40201,
摘要：化脓性肝脓肿(PLA)是一种危及生命的主要疾病，具有多种临床特征。本研究旨在使用入院时确定的标准确定 PLA 患者死亡率的预测因素。我们回顾性检查了 324 名住院成人的数据，其中使用腹部超声和/或计算机断层扫描确认肝脓肿。使用多变量分析评估各种风险因素之间的关系。共有 109 名(33.6%)患者入住重症监护病房(ICU)。 ICU 患者的总死亡率为 7.4%，且高于非 ICU患者(21.1% 与 0.5%，p < 0.001)。根据多变量分析，急性生理学和慢性健康评估 (APACHE) II 评分≥18 的 PLA 患者的风险增加了 19.31 倍，同时感染的患者30 天死亡率的风险增加了34.33 倍。用于预测30 天死亡率的受试者工作特征曲线下的估计面积显示，APACHE II 评分≥18(敏感性为 75%，特异性为 84%，p < 0.0001)比序贯器官衰竭评估(SOFA)具有更好的判别力≥ 6(敏感性为 81%，特异性为 66%，p < 0.0001)。 APACHE II 在预测 PLA患者的死亡率方面表现出比 SOFA更好的辨别能力。为了改善PLA患者的预后，未来的管理策略应关注高危患者。
关键词：急性生理与慢性健康评价Ⅱ评分;重症监护室;肺炎克雷伯菌;死亡;化脓性肝脓肿;风险因素;序贯器官衰竭评估
化脓性肝脓肿 (PLA)是一种具有多种临床特征的主要危及生命的疾病，其发病率在世界范围内不断增加。目前，PLA 的流行病学在地域上是多样的，这取决于人群流行率、年龄、性别和获得方式 [1-8]。台湾被认为是 PLA 的高发地区(每 10 万人中有 15.45 人)[3,9]。此外，糖尿病患者 PLA 的发病率高于非糖尿病患者(分别为每 10 万人 115.40 人和每 10 万人 36.58 人)[10]。尽管医疗技术的不断进步使医生能够更好地诊断和治疗 PLA 患者 [11]，但 PLA 的死亡率从 2%到28% [2-5,12-17] 不等。这对于入住重症监护病房 (ICU) 的危重患者尤其令人担忧，因为他们的不良结局更多且死亡风险更高 [3,6,16]。
与 PLA 所致死亡率增加相关的因素包括：65 岁;男性;存在糖尿病、恶性肿瘤和肝脏或/和胆道疾病;肺炎克雷伯菌(肺炎克雷伯菌)感染;多药耐药性;多种微生物或混合厌氧菌感染;气体形成脓肿;脓肿破裂;多发性脓肿;转移性感染;不适当的初始抗生素;急性生理学和慢性健康评估 (APACHE) II 得分 15;入住ICU;感染性休克;机械通气呼吸衰竭;和多器官衰竭 [1-3,6,13,15,17-19]。
APACHE II 和序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分已被广泛用于预测患有败血症或其他传染病的 ICU 患者的多器官衰竭和医院死亡率 [20-23]。对 PLA 危重患者当前治疗策略的研究强调了这些策略的非特异性;然而，这些研究并未评估与 ICU PLA 患者治疗结果相关的危险因素 [5,6,14,24]。此外，虽然各种死亡率预测因子的益处已被证明可以改善结果 [2,14,17]，但风险因素对ICU患者的治疗和健康结果的影响仍不清楚。因此，我们收集了 PLA 患者的临床特征、治疗和结果，并确定了入院前 30 天内死亡率的预后因素。
2、 材料和方法
2.1. 研究设计和患者选择
对2013-2018年中山医科大学附属医院收治的肝脓肿患者电子病历(国际疾病分类第九次修订版[ICD-9-CM])进行回顾性分析。 ]，诊断代码：572.0 和ICD-10-CM 诊断代码 K75.0)。
纳入标准如下：经超声和/或计算机断层扫描(CT)发现经腹部造影增强的确诊肝脓肿(肝脏1处占位性病变)[1]，20岁成人血阳性或阴性和/或脓肿培养结果，以及社区获得性感染。排除标准如下：真菌性或阿米巴性肝脓肿、感染性肝囊肿和数据缺失者。总共有 338 名肝脓肿患者被纳入分析。患者分为两组：ICU组(入住ICU的患者)和非ICU组(入住普通病房的患者)。 ICU 入院、出院和分诊指南遵循先前发布的指南 [25]。
2.2. 变量的数据收集和定义
人口统计学数据(性别和年龄)、住院时间和单位、临床表现、实验室数据和入院时影像学、合并症(糖尿病、高血压、胆道疾病、慢性肝病(包括乙型和丙型肝炎)、慢性肾病、消化性溃疡、伴随肿瘤和饮酒)，并收集了对分离病原体的抗生素药敏试验结果。
常规血液检查包括以下内容：全血细胞计数、血清生化检查(包括空腹血糖、血红蛋白 A1c 和肝肾功能)和高敏 C 反应蛋白。使用格拉斯哥昏迷量表评估意识水平，并使用入院时的 SOFA 和 APACHE II 评分评估疾病的严重程度 [26-28]。脓毒症和脓毒性休克的定义遵循国际脓毒症定义会议标准 [29]。
发烧被定义为耳温37.8°C。多重耐药菌被定义为在药敏试验中对三种或更多抗菌药物类别中的至少一种药物具有抗性的病原体[30]。转移性感染被定义为新的肝胆外感染部位，其病原体与 PLA 中的病原体相同[1]。 PLA病史超过 6 个月且受相同病原体影响的患者被视为复发病例。合并感染定义为感染性休克和菌血症、肺炎和/或由相同病原体引起的尿路感染。
2.3. 治疗和结果
我们收集了住院静脉抗菌素治疗和门诊口服抗菌素治疗持续时间的数据。经验性抗生素治疗定义为在进行培养后 24 小时内给予治疗，随后根据微生物培养和药敏结果或抗生素给予 48小时后的临床反应调整后续治疗 [17]。适当的抗生素治疗意味着至少使用一种抗菌剂，在体外对病原体表现出敏感性[31]。不适当的治疗意味着没有生物体对其敏感或耐药的抗菌剂 [31]。评估的治疗结果包括单独的适当抗菌治疗[31]、抗菌治疗联合经皮导管引流 (PCD)和/或手术治疗。从电子病历中收集的生存随访数据，其中患者入院后30天还活着，定义为治疗结果的临床反应。 PCD 失败的定义包括脓肿引流管到位或需要手术治疗时死亡 [15]。需要手术治疗的定义为，患者在接受 PCD 初始治疗后病情恶化或临床症状或体征无改善、出现持续性脓肿或脓肿破裂，尽管进行了多次引流[15]。在住院期间和/或出院后，通过一系列随访腹部超声或肝脏 CT 扫描评估每位患者对治疗的反应 [15]。对治疗无反应的定义包括治疗不当、PCD 失败、手术治疗和 30 天死亡率。
死亡率包括住院或出院后 30 天内发生的死亡。死亡原因要么是 PLA的直接后果，要么是其并发症。
2.4. 统计分析
使用 SPSS 22.0 统计软件包(SPSS, Inc., Chicago, IL, USA)分析所有数据。描述性分析用于比较 ICU 和非 ICU 参与者在人口统计学、临床表现、疾病严重程度、实验室因素和治疗方面的差异。连续变量表示为平均值(标准差 (SD))，而分类数据表示为数字 (n) 和百分比 (%)。
独立的双样本 t 检验或 Mann-Whitney U 检验用于分析连续变量。使用卡方或 Fisher 精确检验比较分类变量。使用单变量分析评估人口统计学特征、临床表现、疾病严重程度、实验室因素、结果和 ICU 住院时间之间的关系。
前向选择模式下的多变量逻辑回归模型应用于单变量分析中的重要因素。调整后的优势比 (aOR) 和95% 置信区间(95%CI)由逻辑回归模型估算，aOR 通过控制协变量估算。将拟合逻辑回归的评分模型纳入预测模型，并根据受试者工作特征 (ROC) 分析的曲线下面积 (AUC) 测量其预测性能。我们使用 ROC 分析来测试 APACHE II 和 SOFA 评分在检测死亡率方面的判别能力。使用 Kaplan-Meier 方法评估生存差异。所有统计检验都是双向的，并在 0.05 的显着性水平上进行评估。
3. 结果
在查看病历以识别 PLA 患者后，我们根据以下标准排除了 14名患者：存在阿米巴(n = 10) 或真菌 (n=1) 肝脓肿、感染性肝囊肿 (n = 1) 或缺失数据(n = 2)。因此，324 名 PLA 患者最终被纳入本研究(图 1)。患者的基线特征见表1。治疗结果、抗菌药物的使用和治疗结果见表2。
图 1 纳入的肝脓肿患者及死亡率流程图。
表 1.324 例化脓性肝脓肿患者的基线特征和严重程度。
APACHEⅡ评分、急性生理和慢性健康评价Ⅱ评分; SD，标准差; SOFA评分，序贯器官衰竭评估评分。
在研究期间，共有109名PLA患者入住ICU。ICU组患者年龄较大(平均年龄62.9岁)，住院时间较长(平均住院时间26.1天)，糖尿病(39.1%)和高血压(34.4%)的患病率高于对照组(34.4%)。非ICU组。入住ICU患者的病情严重程度明显高于非ICU患者。重症监护病房患者与非ICU 患者相比，SOFA(6, 68.8%)和 APACHEII 评分(scor e18, 38.5%) 更高 (p <0.001)。
表 2.化脓性肝脓肿患者的治疗结果、抗菌药物使用、并发症和结局。
SD，标准差; UTI，尿路感染; PLA，化脓性肝脓肿。 a 后续抗生素治疗：抗生素给药48小时后，根据微生物培养和药敏结果或临床反应调整抗生素。 b 伴随感染：感染性休克(n = 37);尿路感染(n = 18);肺炎(n = 14);感染性休克和肺炎(n =11); UTI 感染性休克(n=5);感染性休克伴 UTI 和肺炎(n = 4);尿路感染和肺炎(n = 2)。
3.1. 临床表现和实验室、微生物学和影像学发现
普通病房中的 PLA 患者出现发热(90.2 对 80.7%，p = 0.016)，特别是发热 >38.3°C(71.2 对 58.7%，p =0.024)和寒战(71.2对 58.7%，p = 0.024);更多细节可以在表S1中找到。ICU 组的胸痛(19.3 对 10.2%，p =0.024)和呼吸困难(22对 12.6%，p = 0.027)比非 ICU 组更常见。在体格检查中，ICU 患者的以下体征比非 ICU 患者更常见：收缩压降低(108.1 25.9 对 117.9 18.6 mmHg，p = 0.001)，精神错乱(18.3 对 2.8%，p < 0.001)、听诊呼吸音异常(25.7 对 10.7%，p < 0.001)和腹水(16.5 对 6.0%，p = 0.002)。 ICU 患者的贫血发生率也较高(21.4 对 6.6%，p <0.001)、血小板减少症(32.1 对 8.8%，p < 0.001)、天冬氨酸转氨酶升高(64 对 39.5%，p < 0.001)，增加碱性磷酸酶(59.3 对 43.7%，p = 0.017)、高胆红素血症(56 对43%，p = 0.039)、血尿素氮升高(64.7 对32.7%，p< 0.001)和肌酐升高(54.1 对 43%，p = 0.039) 22.8%, p <0.001) 比非 ICU 患者。
从 324 名患者(血液和脓肿样本 103 种，血液样本 78 种，脓肿样本 74 种)共获得 255 株细菌; 69例患者培养结果为阴性;更多细节可以在表 S2 中找到。ICU 患者的菌血症 (32.1%) 比非 ICU患者更常见。共提取肺炎克雷伯菌182株;肺炎克雷伯菌菌血症 (51.4%) 和多重耐药菌 (26.6%) 在 ICU患者中比在非 ICU 患者中更常见。在影像学研究中，两组之间脓肿的大小和数量没有差异。
3.2. 治疗、并发症和结果
与非 ICU 组相比，ICU 组患者的胃肠外抗生素治疗持续时间显着延长(平均持续时间，21.7 天)。与非 ICU 患者相比，更多 ICU 患者需要后续抗生素治疗(55%)。共有 182名患者(56.2%)接受了静脉抗生素联合 PCD 治疗。只有17名患者接受了手术治疗;其中，ICU组(11/109)患者多于非ICU组(6/215)。
ICU患者对抗生素合并 PCD的无反应率 (26.6%)显着高于非ICU 患者 (14.4%)。总体住院死亡率为 7.4%，ICU 患者的死亡人数(21.1%，p < 0.001)明显高于非 ICU 患者(0.5%)。转移性感染 (8.3%, p = 0.032) 和伴随感染 (60.6%, p < 0.001)在 ICU 患者中更为常见。
3.3. 与 30 天死亡率相关的临床因素的多变量分析
鉴于 ICU 组的死亡率较高，我们执行了逻辑回归模型来预测与 PLA 相关的 30 天死亡率相关的危险因素。表 3 显示了从与 PLA 患者死亡率相关的单变量和多变量分析中得出的因素。在多变量分析中，预测死亡率的重要因素包括：高 APACHEII评分(aOR：19.31，95% CI：4.77-78.22)和伴随感染(aOR：34.33，95% CI：5.60-210.55)。
表 3.与化脓性肝脓肿患者30 天死亡率相关的因素。
或者，调整后的优势比; APACHEⅡ评分、急性生理和慢性健康评价Ⅱ评分; CI，置信区间;或，优势比; SOFA 评分，序贯器官衰竭评估评分。 a 入院时调整后的临床显着变量，包括年龄、糖尿病、高血压、SOFA 评分、APACHE II 评分、从血液样本中分离出的病原体、转移性感染和伴随感染。
3.4. APACHE II 和 SOFA 得分和预测 30 天死亡率的截止点的 ROC 和 Kaplan-Meier 曲线分析
图 2 描述了324 名PLA患者的 APACHEII 和 SOFA评分的ROC 曲线。APACHEII 评分的AUC 为 0.851(0.054;p < 0.0001)，表明 APACHE II 评分预测 30 天死亡率的判别力。使用约登指数，预测30 天死亡率的APACHE II评分的最佳截止估计值为 18，敏感性为 75%，特异性为 84%。类似地，SOFA 评分的 AUC 为 0.787(0.049;p < 0.0001)，最佳截止估计值为 6，敏感性为 81%，特异性为 66%。
图 2. 接收者操作特征曲线分析。急性生理和慢性健康评估II(APACHE II，绿线)评分的受试者工作特征(ROC)曲线下面积显着高于序贯器官衰竭评估(SOFA，蓝线)评分(p < 0.001) 在化脓性肝脓肿患者中。
使用 APACHE II 和 SOFA 评分的 PLA 患者 30 天生存率的 Kaplan-Meier 曲线如图 3 所示。对数秩检验显示 APACHE II评分<18的患者具有高生存率(95% CI：5.01– 61.20，p < 0.001;图 3a) 和 SOFA 分数 <6(95%CI：2.34–45.48，p < 0.001;图 3b)。
(a) (二)
图 3. 30 天全因死亡率生存概率的 Kaplan-Meier 曲线估计。 (a) 连续器官衰竭评估 (SOFA) 评分≥6 时，30 天死亡率显着增加，对数秩 p = 0.002(95% 置信限，95%CI 2.338–45.484)(b)显着增加30 天死亡率发生在急性生理学和慢性健康评估 II (APACHE II) 评分 ≥ 18，对数秩 p < 0.001，95% CI 5.010–61.203。
我们提供了 PLA 患者危重疾病的详细临床、影像和实验室数据。我们的研究发现 PLA 患者的死亡风险与以下因素有关：入院时的 APACHE II 和伴随感染。我们的研究是第一个在入院时使用 APACHE II 预测死亡和幸存患者死亡率的报告。
在先前的研究中，据报道入院时的 APACHE II 和急诊科脓毒症评分对预测 PLA 患者的死亡风险具有良好的辨别力 [2,14,16,17]。我们发现高 APACHE II 评分与之前的研究一致，尽管这项研究提供了更多信息，说明其作为 PLA 患者入院时死亡率的预测指标 [2,16,17]。在我们的单变量分析中，死于 SOFA6 的患者与存活的患者相比具有统计学意义。与APACHEII评分系统相比，SOFA并未被证明可用于预测PLA 患者入院时的 30 天死亡率。我们的研究结果表明，入院时的 APACHE II 评分系统可用于预测 PLA 患者的死亡率。它可以鼓励临床医生快速管理高危患者。此外，APACHE II 评分为 18 的 PLA患者的 30 天死亡率风险为 19.31 倍，而入院时 SOFA 评分为 6 的患者的 30 天死亡率风险为 1.96 倍;然而，这在统计上并不显着。这些发现意味着 APACHE II 评分可能是表征PLA患者疾病严重程度的一个很好的工具。在之前的一项研究中，已经报道了 ICU PLA 患者的 SOFA 评分。然而，它并没有专门用作预测结果的工具[9]。 APACHE II 评分考虑了患者的年龄和慢性合并症，而 SOFA 评分不考虑这些因素;这可以解释与 PLA 患者的 SOFA 评分相比，APACHE II 评分具有更好的判别力 [23]。
在我们的 ICU 患者队列中，许多人出现糖尿病、贫血、血小板减少症、天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶水平升高、高胆红素血症以及高血尿素氮和肌酐。这些发现与之前的研究一致，表明这些变量与不良预后相关[10,14,16,17]。同样，据报道转移性感染是 PLA 患者预后不良的重要危险因素[1];然而，在我们的多变量分析中，它没有统计学意义(p = 0.051)。这可能与数量少有关转移性感染患者。然而，伴随感染，如感染性休克、肺炎或尿路感染，30 天死亡率的风险增加了 34.33 倍。除肝病外，PLA患者还可能出现侵袭性综合征，如菌血症、脑膜炎、眼内炎和/或坏死性筋膜炎[24]。
在这项研究中，所有病例的病死率、微生物学结果和影像学结果证实了先前的研究 [9,16,24,32]。与非 ICU 患者相比，患有 PLA 的 ICU 患者更常出现菌血症、转移性感染和伴随感染。这些发现与之前的研究一致，似乎揭示了免疫反应受损，这可能是由于本研究中观察到的ICU 患者糖尿病患病率较高[16]。最后，在我们的多变量分析中，伴随感染的患者预测 30 天死亡率的风险为 34.33 倍。我们可以关注伴随感染的高危患者。
尽管有其优势，但这项研究也有一些局限性。首先，这是在单个中心进行的回顾性分析，我们的队列中没有进行全血检测。其次，由于数据是从电子病历和患者召回中获得的，因此可能会无意中引入错误。第三，我们的研究分析了 69 名培养结果为阴性的 PLA 患者。尽管我们的多变量分析模型进行了调整，但它可能影响了抗菌治疗的选择和治疗结果;仅根据外科感染学会和美国传染病学会的指南为此类患者开出抗菌治疗方案，而不考虑 SOFA 评分 [33]。本研究显示了 APACHE 在 PLA 中的预测能力，虽然我们尝试使用 SOFA 作为替代预测因子，但发现它没有用。最后，由于研究环境是东亚国家，研究结果可能会受到该地区医生临床治疗经验的限制;因此，结果的普遍性可能是一个问题。此外，肺炎克雷伯菌 PLA 具有高死亡率，并且在包括台湾在内的东南亚热带地区发病率较高 [24,34]。
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